Корреляция биологических и механических свойств внеклеточного матрикса колоректальных метастазов в брюшину в тканях человека

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 12175 (2023) Цитировать эту статью

Перитонеальные метастазы (ПМ) являются частыми путями распространения колоректального рака (КРР) и остаются летальным заболеванием с плохим прогнозом. Свойства внеклеточного матрикса (ECM) важны для развития рака; изучение их изменений имеет решающее значение для понимания развития CRC-PM. Мы изучили упругие свойства ЕСМ, полученных из человеческих образцов нормальных и неопластических ПМ, с помощью атомно-силовой микроскопии (АСМ); Результаты коррелировали с клиническими данными пациентов и экспрессией компонентов ЕСМ, связанных с распространением метастазов. Мы показываем, что прогрессирование ПМ сопровождается усилением жесткости ЕСМ, увеличением активности рак-ассоциированных фибробластов (CAF) и увеличением отложения и сшивания в неопластическом матриксе; с другой стороны, более мягкие области обнаруживаются в неопластических ЕСМ тех же масштабов. Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что локальные изменения в нормальном ЕСМ могут создать основу для роста и распространения из опухоли вторгающихся метастатических клеток. Мы обнаружили корреляцию между механическими свойствами (относительной жесткостью между нормальным и неопластическим ЕСМ) ЕСМ и клиническими данными пациентов, такими как возраст, пол, наличие мутаций, активирующих белок в генах BRAF и KRAS, и степень опухоли. Наши результаты показывают, что механическое фенотипирование PM-ECM может предсказать развитие опухоли.

Перитонеальные метастазы (ПМ) встречаются примерно у каждого четвертого пациента с колоректальным раком (КРР)1. Развитие ПМ характеризуется несколькими этапами, на которых раковые клетки распространяются из первичной опухоли в брюшную полость2 посредством процесса, также известного как перитонеальный метастатический каскад2,3. Чтобы колонизировать брюшину, неопластические клетки должны быть способны проникнуть во внеклеточный матрикс (ECM), начиная с отделения от первичной опухоли, прикрепиться к субмезотелиальной соединительной ткани и получить благоприятный ответ хозяина2.

ЕСМ является важным бесклеточным элементом тканевого микроокружения, который играет решающую роль в нескольких процессах тканевого гомеостаза4. ЕСМ определяет трехмерную (3D) структуру ткани и обеспечивает механическую и биохимическую поддержку, играя важную роль в межклеточной и межклеточной коммуникации и миграции клеток 4,5. Более того, в последние десятилетия была четко продемонстрирована решающая роль ЕСМ в прогрессировании рака6,7,8,9,10,11.

Внеклеточное микроокружение состоит из воды, различных волокнистых белков (т.е. коллагенов, эластинов, ламининов, фибронектинов), протеогликанов, гликопротеинов и полисахаридов; ВКМ конкретной ткани имеет уникальный состав и топологию, что приводит к развитию биохимических и механических свойств каждого органа и ткани1,4,5.

ВКМ можно считать динамическим элементом ткани, поскольку он претерпевает ряд изменений в своем составе и перестановок собственных компонентов посредством ковалентных и нековалентных модификаций, которые связаны с активностью клеток в развитии ткани, а также при тяжелых заболеваниях и прогрессирование рака5,12.

Как механические, так и биохимические изменения в ЕСМ регулируются факторами роста, гормонами, цитокинами и металлопротеиназой (ММП)6. Эластичные свойства ЕСМ, вместе с активностью специфических биохимических факторов, играют ключевую роль в гомеостазе тканей, судьбе клеток, клеточной адгезии, миграции, развитии клеточного цикла, дифференцировке и реорганизации цитоскелета, связанной с актином, и сократимости6,12,13,14. Матрица представляет собой многомасштабный биомеханический объект, который демонстрирует сложные механические характеристики, такие как вязкоупругость, механическая пластичность и нелинейная эластичность8,15. Вязкоэластические, а также биохимические свойства ЕСМ во многом определяются коллагенами и степенью их сшивки8,15. АСМ-исследования ЕСМ подтвердили вязкоупругие свойства этого тканевого соединения16,17. Появляется все больше доказательств того, что клетки могут чувствовать и реагировать на вязкоупругие вещества, а не на статические механические свойства ЕСМ15.